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西安交大科研团队在EGFR突变体PROTACs研究方面取得进展

2022-03-11 10:06  西安交通大学

表皮生长因子受体(EGFR)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的重要靶点。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)虽然在临床上取得了很大成效,但是获得获得性耐药问题大大限制了其临床应用。所以迫切需要开发新的疗法来克服耐药问题。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)是一种可以诱导靶蛋白降解的双功能分子,利用分子中的E3连接酶配体和靶蛋白配体同时结合靶蛋白和E3连接酶促进靶蛋白泛素化,进而被降解。这一独特作用模式使得PROTACs克服耐药的潜力。研究人员们已经报道了一些EGFR的PROTACs,但是这些PROTACs抗增殖活性或降解活性不够高,难以同时对多种EGFR突变体发挥高效的降解作用。

药学院张三奇研究团队一直致力于EGFR-TKI的研究,期望通过PROTACs技术克服或规避EGFR突变导致的耐药。2020年率先报道了基于第四代EGFR-TKI的吡啶并[3, 4-d]嘧啶类PROTAC,表现出优异的细胞活性和降解作用(Eur. J. Med. Chem. 2020,189,112061),之后又报道了9H-嘌啉类EGFR-TKI(Eur. J. Med. Chem. 2020,186,111888)。在9H-嘌啉类EGFR-TKI结构基础上设计PROTAC,得到活性非常突出PROTAC,发现该类PROTAC的降解作用与自噬密切相关(Eur. J. Med. Chem. 2020, 208,112781)。

在本研究中,该团队以之前的工作为基础,以自主设计、合成、发现的新的高活性的含嘌呤骨架的共价EGFR-TKIs作为EGFR配体,得到一系列共价的EGFR突变体PROTACs,最终发现了抗增殖活性高、降解活性好、选择性高并能同时高效地诱导单突变(EGFRdel19)和双突变EGFR(EGFRL858R/T790M)的PROTACCP17

A)该团队先前报道的可逆PROTAC的结构 (B)化合物9(绿色)和EGFRT790M (黄色,PDB:3ika)的对接模型

C)含嘌呤骨架的EGFR-TKIs和含嘌呤片段的共价EGFR突变体PROTACs的设计

ACCP17对EGFRL858R/T790M和EGFRdel19 DC50值的测定结果 (BD)分别为(A,C)的统计图

通过Western blot试验测试,CP17对耐药突变体EGFRL858R/T790M的DC50值达到1.56 nM,对EGFRdel19的DC50值达到了0.49 nmol/L。CP17同时对HCC827(EGFRdel19)和H1975(EGFRL858R/T790M)细胞表现出很强的抗增殖活性,IC50值分别为1.60和32 nmol/L。一系列的降解机制研究结果表明,CP17同时结合EGFR和VHL,形成了三元复合物,并促进了EGFR的泛素化,进而使EGFR降解。而且,EGFR的降解和溶酶体有关。该研究证明了共价结合方式是发现高活性EGFRL858R/T790M PROTACs的有效策略。

A)可逆PROTACR1和共价PROTACCP17的结构 (BCR1CP17抗H1975和HCC827细胞增殖活性的测定结果

DER1CP17对EGFRL858R/T790M和EGFRdel19降解活性的测定结果;(F)为(DE)的统计结果

该研究成果发表在药物化学权威期刊《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上。论文题目为《通过优化EGFR配体发现的高效EGFR突变体PROTACs》(Discovery of Potent PROTACs Targeting EGFR Mutantsthrough Optimization of Covalent EGFR Ligand),论文第一作者为博士研究生赵宏义,通讯作者为张三奇教授,西安交通大学为唯一通讯单位。该研究得到了国家自然科学基金面上项目的资助。

论文链接:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01827

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