利用BRAF抑制剂威罗菲尼治疗携带BRAF基因突变的晚期黑色素瘤（Melanoma）是近年来癌症靶向治疗领域中最为成功的案例，但治疗过程中病人很快出现耐药现象，极大限制了威罗菲尼的治疗效果和应用前景。因此研究黑色素瘤对威罗菲尼的耐药机制并以此为基础探索延缓耐药性发生的治疗手段具有重大的科学及临床意义。近日，西安交通大学生命科学与技术学院线粒体生物医学研究所刘健康教授团队和西安交通大学前沿科学技术研究院邵永平教授团队、第二附属医院郑焱教授团队紧密合作，在携带BRAF突变的黑色素瘤细胞中发现了一种新的适应性耐药因子LncRNA SAMMSON，揭示了SAMMSON/CARF/p53信号轴参与调控BRAF突变黑色素瘤细胞对RAF抑制剂的适应性耐药的新机制。
研究发现，在携带BRAF激酶突变的黑色素瘤中，RAF抑制剂能迅速诱导SAMMSON表达上调，促进黑色素瘤细胞对RAF抑制剂的适应性耐受。转录因子SOX10介导了RAF抑制剂诱导的SAMMSON上调，而SOX10位于K55位点的SUMO化修饰对这一功能具有重要的作用。进一步研究发现敲低SAMMSON通过促进CARF入核抑制p53蛋白降解，进而提高p53蛋白表达，激活p53/p21信号通路。此外，研究人员通过体内裸鼠成瘤实验和体外细胞凋亡检测实验发现，敲低SAMMSON的表达可以显著增加黑色素瘤细胞对RAF激酶抑制剂的敏感性，而SAMMSON和CARF同时敲低能有效地拮抗单独敲低SAMMSON引起的细胞凋亡和肿瘤抑制作用。因此本研究揭示了SAMMSON/CARF/p53信号轴参与调控BRAF突变黑色素瘤细胞对RAF抑制剂的适应性耐药这一新机制。
该研究成果论文“lncRNA SAMMSON mediates adaptive resistance to RAF inhibition in BRAF-mutant melanoma cells”，近日被美国癌症研究学会会刊 Cancer Research接收发表。生命科学与技术学院助理教授韩戍君为该文章第一作者，生命科学与技术学院刘健康教授、前沿科学与技术研究院邵永平教授和第二附属医院郑焱教授为该文章共同通讯作者。西安交通大学为该论文第一作者单位和通讯单位。以上工作得到了国家自然科学基金、中央高校基础科研业务基金以及中国博士后科学基金等经费支持。
链接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/03/18/0008-5472.CAN-20-3145.abstract